O transplante isolado de pulmão com correção do defeito cardíaco é a única opção terapêutica, devendo ser indicado imediatamente ao diagnóstico, dada a ineficácia do tratamento medicamentoso.

O uso de terapias vasodilatadoras pulmonares específicas (antagonistas de endotelina, inibidores da fosfodiesterase-5) é indicado (Classe I) e melhora a capacidade funcional e a sobrevida; o fechamento do defeito (CIA, CIV ou PCA) é formalmente contraindicado, pois o shunt direita-esquerda funciona como uma válvula de escape para o ventrículo direito falente, e seu fechamento precipitaria insuficiência cardíaca direita aguda e morte.

A flebotomia terapêutica deve ser realizada rotineiramente para manter o hematócrito abaixo de 45%, prevenindo eventos trombóticos e síndrome de hiperviscosidade. 

A anticoagulação plena com varfarina é mandatória para todos os pacientes com Eisenmenger, independentemente de trombose prévia, devido ao alto risco de trombose in situ nas artérias pulmonares.