O grupo caracteriza-se por hipotensão persistente e choque; a trombólise é mandatória e, em caso de contraindicação, a embolectomia cirúrgica ou por cateter deve ser realizada imediatamente. 

A presença de trombose venosa profunda proximal associada ao TEP classifica o paciente como risco intermediário-alto, indicando o uso de filtro de veia cava inferior temporário associado à anticoagulação.

A trombólise sistêmica em dose reduzida ("safe dose") é a terapia de escolha padrão (Classe I), pois elimina o risco de sangramento observado com a dose plena e mantém a eficácia na redução da pressão pulmonar.

Pacientes normotensos, mas com disfunção de ventrículo direito (eco ou TC) e troponina elevada, compõem este grupo; a trombólise sistêmica (tenecteplase) reduziu a descompensação hemodinâmica, mas aumentou significativamente o risco de sangramento intracraniano, não sendo recomendada de rotina, mas sim a monitorização intensiva para trombólise de resgate em caso de deterioração.