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Em pacientes que apresentam mania não se observam alucinações bizarras nem delírios não congruentes com o humor.
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O diagnóstico diferencial de um paciente com transtorno bipolar I (episódio depressivo) é idêntico ao de um paciente com transtorno depressivo maior
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Os sintomas cognitivos do transtorno depressivo maior iniciam-se subitamente.
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Diferentemente dos pacientes que apresentam demência, os com depressão e dificuldades cognitivas se esforçam para responder ao que lhes é perguntado.
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Os problemas neurológicos mais comuns que se manifestam com sintomas como depressão incluem a doença de Parkinson, a epilepsia e as doenças causadoras de demência, com exceção da demência do tipo Alzheimer.